La ciutat, en què la seguretat va caure totalment sobre les espatlles de Spider-Man, es va convertir de sobte en la més perillosa per als habitants de Spiderman Defend The City. Un avió desconegut va descendir del cel i les criatures en van sortir. Semblant als humans, però amb vestits grocs de protecció, com si aquesta àrea se’ls considerés infectada. La gent espantada es va amagar a les seves cases i apartaments, amb por de treure el cap, la policia i l'exèrcit no van tenir temps per orientar-se i desenvolupar un pla per repel·lir l'atac. El superheroi haurà de fer front a hordes de criatures desconegudes, així com a robots voladors, de moment. Només tu a Spiderman Defend The City pot ajudar l'heroi a fer front als enemics.